Caplacizumab 10mg, Polvo y disolvente para la solución de inyección, Caja de 1 botella de polvo + 1 ml Jeringa Preparada de la Solución Reconstruida

Clase Farmacoterapéutica: Otros agentes antitrombóticos, código ATC: B01AX07.

mecanismo de acción

El Caplacizumab es un nanobody bivalente humanizado compuesto por dos elementos constituyentes humanizados idénticos (PMP12A2HUM1), conectados genéticamente por un péptido de unión a tres alanios, dirigido al dominio A1 del factor de Willebrand e inhibiendo su interacción con las plaquetas. . Por lo tanto, el caplacizumab previene la agregación de plaquetas con el factor de Willebrand de alto peso molecular, característica de PTTA. También afecta la eliminación del factor de Willebrand, que resulta en disminuciones en transición en tasas de antígeno total del factor de Willebrand y una disminución concomitante en los niveles de factor VIII: C durante el tratamiento.

Efectos farmacodinámicos

inhibición del objetivo

El efecto farmacológico de la inhibición del objetivo se ha evaluado utilizando dos biomarcadores de la actividad del factor de Willebrand: la agregación plaquetaria inducida por la ristocetina (agregación plaquetaria inducida por la ristocetina, RIPA) y el cofactor de Ristocetina (Rico). La inhibición completa de la agregación plaquetaria con el factor de Willebrand por Caplacizumab está indicado por los niveles de RIPA y RICO que caen por debajo del 10% y el 20%, respectivamente. Todos los estudios clínicos realizados con Caplacizumab han demostrado disminuciones rápidas en las tasas RIPA y / o RICO después del inicio del tratamiento, con un retorno de las tasas iniciales dentro de los 7 días de la interrupción del tratamiento. La dosis subcutánea de 10 mg en pacientes con PTTA ha inducido una inhibición completa de la agregación plaquetaria con el factor de Willebrand, destacado por las tasas RICO < 20% a lo largo del período de tratamiento.


Eliminación del objetivo

El efecto farmacológico de la eliminación de objetivos se ha medido utilizando como un biomarcador, el antígeno del factor de Willebrand y la actividad de coagulación del factor VIII (Factor VIII: C). Después de la administración repetida de Caplacizumab, se observó una disminución del 30-50% en las tasas de antígeno del factor de Willebrand, en estudios clínicos, alcanzando un pico dentro de 1 a 2 días después del tratamiento. El factor de Willebrand que actúa como un portador del factor VIII, redujo las tasas de antígeno del factor de WilleBrand, han dado lugar a una reducción similar en las tasas de factor VIII: c. La tasa reducida del antígeno del factor de Willebrand y FVIII: C fueron transicionales y se devolvieron a las tasas iniciales tan pronto como se detenga el tratamiento.

Eficiencia clínica y seguridad

eficiencia y la seguridad del empleo de Caplacizumab en adultos con un episodio de PTTA se ha establecido en 2 estudios aleatorios y controlados: Estudio de fase III ALX0681-C301 «Hércules» y estudio de la fase II ALX-0681-2.1 / 10 «TITAN»

eficiencia

estudio ALX0681-C301

En este estudio doble ciego, controlado, versus placebo, los pacientes con un episodio de PTTA han sido aleatorizados, según la proporción 1: 1, para recibir Caplacizumab o un placebo en Además de intercambios de plasma diarios y tratamiento inmunosupresor. Los pacientes recibieron una sola inyección intravenosa en bolos de 10 mg de Caplacizumab o placebo antes del primer intercambio de plasma del estudio. Esta inyección intravenosa fue seguida por inyecciones subcutáneas diarias de 10 mg de caplacizumab o placebo al final de cada intercambio de plasma durante el período de tratamiento de intercambio de plasma diario y los próximos 30 días. Si, al final de este período de tratamiento, hubo signos de actividad persistente de la enfermedad subyacente (que indica un riesgo inminente de recurrencia), el tratamiento podría extenderse durante una semana durante hasta 4 semanas, con una optimización del inmunosupresor. tratamiento. Si se produjo una recurrencia en virtud del tratamiento con el medicamento, los pacientes pueden recibir Caplacizumab abrió. Fueron tratados nuevamente durante el período de intercambios de plasma diarios, luego los próximos 30 días.Si, al final de este período de tratamiento, hubo signos de actividad persistente de la enfermedad subyacente, el procesamiento abierto por Caplacizumab podría extenderse durante una semana durante hasta 4 semanas, con optimización. Tratamiento inmunosupresor. Los pacientes fueron seguidos durante 1 mes después de detener el tratamiento. En caso de recurrencia durante el período de seguimiento (es decir, después de que se haya arrestado todo el tratamiento por el medicamento en virtud del estudio), el tratamiento con el fármaco bajo el estudio no se restableció y la reincidencia debía tratarse de acuerdo con el apoyo estándar.

En este estudio, 145 pacientes con un episodio de PTTA se han asignado aleatorizado (72 en el grupo Caplacizumab y 73 en el grupo de placebo). Los pacientes fueron de 18 a 79 años, y la edad promedio tenía 46 años. La mitad de los pacientes presentaron su primer episodio de PTTA. Las características de la enfermedad en la entrada del estudio fueron típicas de una PTTA.

La duración mediana del tratamiento con Caplacizumab durante el período ciego doble fue de 35 días.

El tratamiento con caplacizumab ha resultado en una reducción estadísticamente significativa en el tiempo de respuesta de plaquetas (P< 0, 01). Los pacientes tratados con Caplacizumab tuvieron una probabilidad de 1.55 veces mayor de obtener la estandarización de plaquetas en cualquier momento, en comparación con los pacientes tratados con placebo.

El tratamiento con caplacizumab resultó en una reducción del 74% en el criterio compuesto correspondiente al porcentaje de pacientes cuya muerte se relacionó con PTTA (0/72; placebo 3/73) , o presentando una exacerbación de PTTA (3/72, placebo 28/73), o de al menos un episodio tromboembólico importante durante el período de tratamiento por el medicamento en estudio (6/72; placebo 6/73) (P < 0.0001). No hubo muertes en el grupo Caplacizumab, se informaron 3 muertes en el grupo de placebo durante el período de tratamiento por el medicamento.

La proporción de pacientes con una recurrencia de PTTA (exacerbación o recaída) en el período general del estudio (incluido el período de seguimiento de 28 días Después de la sentencia del tratamiento por el medicamento en estudio) fue un 67% más bajo en el grupo Caplacizumab (9/72, recaída: 6/72) en comparación con el grupo placebo (28/73, recaída 0/73) (p < 0.001).


No se trata el paciente en el brazo de Caplacizumab (0/72) ha sido refractario al tratamiento (definido como la falta de duplicación del número de plaquetas después de 4 días de tratamiento estándar y una tasa alta de LDH) en comparación con tres pacientes en el grupo de placebo (3/73).

El tratamiento de Caplacizumab disminuyó el número promedio de días de intercambio de plasma, el volumen de plasma utilizado, la duración promedio de la estancia en unidades de cuidado intensivo y la duración promedio de la hospitalización Durante el período de tratamiento por el medicamento en estudio.

caplacizumab

n

moyenne (et)

n

MOYENNE (ET)

n

MOYENNE (ET)

n

MOYENNE (ET)

placebo

Nombre de Jurs D’Échanges plasmatiques (jours)

73

9,4 (0,81)

71

5,8 (0,51)

volumen Total de plasma utilisé (litros)

73

35,93 (4,17)

71

21,33 (1,62)

durée d’hospitalization (jours)

73

14,4 (1,22)

71

9,9 (0,70)

nombre de jurs en usi

27

9,7 (2,12)

28

3,4 (0,40)

n: Nombre de pacientes Évalués; ET: Tipo ECART; USI: Unité de SOINS INTENSIFS

Immunogénicité

dans les Études Cliniques, Jusqu’à 9% des Pacientes Ont Développé des Anticorps Anti-Médicamentos (AAM). Aucune Incidence sur l’Eficacia Clinique N’A Été Observée et Aucun Effet Indésirable Grave N’A Été Associé à Ces Réponses AAM.

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