Evidencia de un bloqueo selectivo de CAV1.2 versus CAV1.3 por la calciseptina de toxina Mamba en el corazón del ratón

Résumé

Introducción

Los bloqueadores selectivos son herramientas importantes para identificar el papel fisiológico de las isoformas de canales de iones. Los canales de calcio tipo L son canales activados de alto voltaje sensibles a la dihidropiridina (DHP). Dos isoformas distintas (A1C / CAV1.2 y A1D / CAV1.3) median la entrada de calcio en células cardíacas para activar la contracción o contribuir a la generación de frecuencia cardíaca. Se ha demostrado que muchas clases de fármacos se les ha mostrado a los canales de calcio de tipo L, pero se ha informado una selectividad deficiente entre CAV1.2 y CAV1.3.

Objetivo

Nuestro objetivo es buscar una toxina animal capaz de discriminar entre estas dos isoformas de canal de calcio tipo L. Nos centramos en la calciseptina, una toxina de serpientes purificada por el veneno de Mamba que disminuye, a través de la inhibición de CAV1.2, la contracción vascular y cardíaca sin afectar la frecuencia cardíaca (de Weille et al., 2001).

Métodos

Comparamos el efecto de la calciseptina y de un DHP clásico en la amplitud de la contracción y la frecuencia cardíaca en los corazones perfundidos de Langendorf de los ratones de tipo salvaje y los ratones que transportan CAV1 .2 canales insensibles a DHP.

Resultados

Calciseptina 100NM Disminuyó fuertemente la amplitud de las contracciones en un 82%. Aumentar la concentración de hasta 1 μm reduce aún más la contracción, mientras que no se observó una modificación de la frecuencia cardíaca. La frecuencia de AP espontánea registrada desde el nodo sinusal utilizando la técnica de pinza de parche no se ve afectada por la calciseptina de 100NM. (216 ± 20 bpm Ctrl vs. 212 ± 22 BPM calciseptina). Por otro lado, la nifedipina de 3 μm, que bloquea los canales CAV1.2 y CAV1.3 disminuyó la contracción y la frecuencia cardíaca en el corazón aislado del ratón, las arritmias inducidas y la frecuencia AP muy reducida en las células de nodo sinusal aisladas (193 ± 10 bpm Ctrl vs. 48 ± 9 bpm nifedipine).

Conclusiones

Estos datos preliminares sugieren que la calciseptina puede actuar como un bloqueador específico de CAV1 .2 versus CAV1.3, el resultado de ser confirmado por la exploración directa del efecto de la calciseptina sobre las corrientes de calcio de las células ventriculares nativas y en las células de calcio recombinante CAV1.2 y CAV1.3 Corrientes.

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Plan

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