Evidencia dun bloqueo selectivo de CAV1.2 VERSUS CAV1.3 pola calziséptina de toxina Mamba no corazón do rato

résumé

Introdución

Os bloqueadores selectivos son ferramentas importantes para identificar o papel fisiolóxico das canles iónicas isoformas. Os canles de calcio tipo L son canles activados de alta tensión sensibles á dihidropiridina (DHP). Dúas isoformas distintas (A1C / CAV1.2 e A1D / CAV1.3) median a entrada de calcio en células cardíacas para activar a contracción ou contribuír á xeración de frecuencia cardíaca. Moitas clases de drogas foron mostradas para orientar os canles de calcio tipo L, pero a mala selectividade foi reportada entre CAV1.2 e CAV1.3.

Obxectivo

O noso obxectivo é buscar unha toxina animal capaz de discriminar entre estas dúas ISOFORMS de canles de calcio tipo L. Centrámosnos / centrámonos na calcelopina, unha toxina de serpe purificada de Mamba Venom que diminúe, a través da inhibición de CAV1.2, a contracción vascular e cardíaca sen afectar a frecuencia cardíaca (de Weille et al., 2001).

Métodos

Comparamos o efecto da calcisptina e dun DHP clásico sobre a amplitude de contracción e a frecuencia cardíaca en Langendorf Perfused Hearts de ratones de tipo salvaxe e ratos que transportan CAV1 .2 canles insensibles a DHP.

Resultados

Calciseptina 100Nm diminuíu fortemente a amplitude das contraccións nun 82%. Aumentar a concentración ata 1μm reduciu aínda máis a contracción mentres non se observou a modificación da frecuencia cardíaca. A frecuencia de AP espontánea gravada a partir do nodo de sinus que utilizaba a técnica de pinchazo de parche tamén non foi afectada por 100nm calciseptina. (216 ± 20 BPM Ctrl Vs. 212 ± 22 BPM Calciseptina). Por outra banda, o 3μM Nifedipine, que bloquea as canles de CAV1.2 e CAV1.3 diminuíu a contracción e a frecuencia cardíaca en corazón do rato illado, as arritmias inducidas e a frecuencia ap reducida en células do nodo de sinusas illadas (193 ± 10 BPM Ctrl Vs. 48 ± 9 bpm nifedipine).

Conclusións

Estes datos preliminares suxiren que a calcestina pode actuar como un bloqueador específico de CAV1 .2 VERSUS CAV1.3, resultado a ser confirmado por exploración directa do efecto da calciséptina sobre correntes de calcio de células nativa e de San Células de San ou en CAV1.2 e CAV1.3 recombinantes EST DISPONIBLE EN PDF.

Plan

Deixa unha resposta

O teu enderezo electrónico non se publicará Os campos obrigatorios están marcados con *