en FR Caracterização de CDC1 Células Dendríticas e sua produção de interferão tipo III em cânceres de mama e ovarianos Caractérisation des Cellules Dendritiques CDC1 ET DE Leur Synthèse D’Interférron de Tipo III Dans L’Immunité Antitumorale

Resumo: Células Dendríticas (DCS) representam uma meta promissora para o desenvolvimento de novas imunoterapias devido ao seu papel central na iniciação e o controle da imunidade. A população rara do CDC1 está sob considerável escrutínio porque suas contrapartes murinas chamadas CD8α + DCs são essenciais para células transversais às células T CD8 +, imunidade antitumorial e resposta às imunoterapias. Em contraste, o papel do CDC1 humano em câncer não foi investigado tão extensivamente quanto em camundongos. Eles foram identificados em vários tumores e análises transcriptômicas revelaram sua associação com um resultado paciente favorável. Eles também representam uma importante fonte de interferão tipo III (IFN-III), também chamado de IFN-λ, desempenhando um papel crucial nas infecções virais, similarmente ao IFN-I que compartilham a mesma via de sinalização. Sua atividade antitumoral também foi relatada em modelos de camundongos, portanto, levantando questões sobre o uso de IFN-IIL em oncologia clínica. Acreditamos que entender os mecanismos subjacentes do impacto prognóstico favorável do CDC1 e o papel da IFN-III na imunidade antitumoral será central para projetar novas abordagens terapêuticas. Aqui, demonstramos a infiltração do peito primário humano e tumores ovarianos por várias populações CC e o enriquecimento do CDC1 em comparação com o sangue do paciente. Também mostramos contatos próximos entre as células CDC1 e T em tumores de mama. Uma abordagem em Silico usando o MCPCouter nos conjuntos de dados TCGA revelou que o CDC1 representou o único subconjunto DC associado a uma sobrevida global prolongada na maioria dos tumores sólidos. Curiosamente, a assinatura do tipo I / III foi fortemente enriquecida em tumores altamente infiltrados apenas com CDC1. Além disso, observamos por análise de citometria de fluxo intractoplasmático de característica uma produção espontânea de IFN-λ1 que se restringe ao CDC1 na ausência de qualquer estimulação ex vivo em um terço dos tumores. Este resultado indica claramente que a produção IFN-λ1 é distinta do CDC1 em comparação com outros subconjuntos DC, mesmo em um contexto de tumor humano. Notavelmente, um nível de alta expressão de genes que codifica para IFN-III ou seu receptor foi correlacionado com uma maior sobrevivência livre de recaída no câncer de mama. Confirmamos a presença da proteína IFN-λ1 em mais de 50% dos tumores e observou sua abundância em comparação com outros subtipos IFN. IFN-λ1 foi fortemente correlacionado com IL-12P40, CXCl9, CXCl10, CXCl11, CX3Cl1 e TNF-α. Estes resultados aumentaram a hipótese de que a IFN-λ1, produzida pelo CDC1 no TME, poderiam ser associadas à produção de citocinas e quimiocinas envolvidas no recrutamento e ativação de linfócitos citotóxicos (células NK e células T CD8 +. Nosso estudo fornece informações detalhadas sobre o compartimento CC infiltrando os tumores humanos e ovários, revelando sua implicação potencial na imunidade antitumoral. Concentrando-se nas vias associadas a cada subconjunto DC, nossas descobertas derramaram novas luz sobre a ligação entre a população CC chamada assinatura CDC1 e IFN-I / III em tumores. Nossa demonstração clara da produção IFN-III pelo CDC1 e do seu impacto positivo no prognóstico de pacientes com câncer fornece evidências valiosas para apoiar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas que visam o CDC1 para ampliar a resposta às imunoterapias, especialmente no câncer de mama

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