Todos os IECs valem na insuficiência cardíaca no FEBG alterado?

É muitas vezes considerado que o efeito benéfico dos IECs na insuficiência cardíaca (IC) na fração da ejeção ventricular esquerda (FEVG) alterada é um efeito de classe e que todos os IECs são equivalentes nesta indicação. Isso é em qualquer caso, o que aprendi durante o meu externat, e depois confirmado durante minha internet ou o DIU de cuidar do fracasso do coração. Por outro lado, não há efeito de classe para betobokers ou antagonistas de receptores de angiotensina 2. Assim, deve ser pago à molécula que usamos para apoiar nossos pacientes com ‘um IC com alteração de FEVG?

a Pouca fisiopatologia e farmacologia

Werner et al, drogas 2010
(Ace: Enzima de conversão de angiotensina; AECI: IEC; ARA2; DRI: Inibidor direto da Renina)

O angiotensinogênio secretado pelo fígado é clivado Em angiotensina 1 pela renina, então em angiotensina 2 pela enzima de conversão (ECA). A angiotensina 2 estimula a síntese da aldosterona. O resultado geral da ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) é o aumento da retenção de hidrosta e volume intravascular (aumento da pré-carga cardíaca) e estimulação da vasoconstrição (aumento da pós-carga cardíaca). O Sraa inicialmente compensa a queda no fluxo cardíaco e na pressão de infusão secundária para o IC. No entanto, é rapidamente deletério aumentando o trabalho miocárdico. No nível miocárdico, a angiotensina II promove, particularmente no pós-infarto, a remodelação ventricular, um processo complexo envolvendo alterações genéticas, moleculares e celular no nível de cardiomiócitos e intersticio e gradualmente resultantes das alterações estruturais e funcionais do miocárdio. / P>

O efeito benéfico do IECS passa por uma inibição da conversão da angiotensina 1 em angiotensina 2, resultando em uma diminuição nas resistências arteriais periféricas. Ao contrário de outros tratamentos de vasodilatadores, o tratamento IEC não implica taquicardia compensatória. De fato, a angiotensina 2 estimula a atividade simpática, e o tratamento com IEC diminui efetivamente a concentração plasmática em noredrenalina. No plano hemodinâmico, o tratamento com IEC permite reduzir as pressões ventriculares esquerda e pulmonar, para reduzir o trabalho cardíaco e aumentar o índice cardíaco (ver por exemplo aqui ou aqui). Não há taquifilaxia no tratamento da IEC, e parece que alguns pacientes até colocam vários meses antes de aproveitar ao máximo o tratamento. Os IECs também têm vários efeitos celulares, permitindo combater a apoptose, fibrose e hipertrofia miocárdica.

Lembre-se que a ECA garante a degradação da bradykinine. Os IECs impedem essa degradação e aumentam a taxa de circulação de bradykinine. É, portanto, que eles levam a seus efeitos colaterais mais comuns: tosse e angio edema. No entanto, a bradykinine promove vasodilatação arterial e relaxamento miocárdico e melhora a contração miocárdica (leia aqui). Parte dos efeitos benéficos da IEC poderia, portanto, passar pelo aumento da bradicinina circulante. Angiotensina 2 Os antagonistas do receptor não agem no caminho da Bradykinin, que poderia explicar parcialmente a sua menor eficiência no IC.

O que as sociedades aprendidas dizem?

A Sociedade Europeia de Cardiologia, Se não disser claramente para limitar a escolha da IEC, menciona em suas recomendações de 2016 como 5 moléculas (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril) (eu volto em outro ingresso no caso particular de lisinopril). As recomendações do Nice Inglês publicadas no final de 2018 dependem do “julgamento clínico” do praticante para escolher a molécula, e a atualização de 2017 das recomendações dos EUA não é mais precisas.

IEC recomendado pela sociedade europeia de cardiologia

Por que evocar um efeito de classe?

Eu tive dificuldade em encontrar a origem da ideia que todos seriam equivalentes a apoiar o IC no FEBG alterado.Parece que remonta a uma meta-análise publicada em 1995 e reunindo os resultados dos estudos, publicados ou não, tendo focado no efeito da IECS em comparação com o placebo no IC no FEBG alterado, fora do contexto de pós-imediato Infarte; A maior cota sendo representada por Enalapril devido a estudos de consenso e solvd-treation (47% dos pacientes). A conclusão dos autores é a seguinte:

“Esta visão geral de 32 ensaios controlados randomizados em 7.105 pacientes com CHF sintomático indicam claramente que o tratamento com inibidores da ACE reduz O risco de morte e hospitalização para o CHF. Os resultados globais da mortalidade foram consistem com os dois grandes ensaios, solvd e consenso. Embora as reduções estatisticamente significantes na mortalidade fossem observadas apenas com enalapril, efeitos direcionais semelhantes foram observados com vários outros agentes. Desde os outros agentes. Reduções na mortalidade e no endpoint combinada de mortalidade e hospitais para CHF parecem ser consistem entre os vários inibidores da ACE, esta sugestão a probabilidade de um efeito de classe de inibidores. “

Vamos ver os resultados na mortalidade total. Nós vemos duas coisas. Por um lado, o ganho de mortalidade total seria feito nos primeiros 3 meses de tratamento; Além disso, não parece mais ser uma diferença, mas o número de estudos com acompanhamento prolongado é fraco (enquanto falamos de uma doença crônica). Mas acima de tudo, quaisquer que os autores digam, apenas captopril ou enalapril mostra uma melhoria na mortalidade total. Para todas as outras moléculas, as tiras de intervalo confiáveis se endireitadas 1. Eu deixo você analisar o artigo Os dados sobre a mortalidade por critério e hospitalização para insuficiência cardíaca que são da mesma ordem …

Se você ler em Detalhe esta meta-análise e você se refere aos estudos citados, você verá que a qualidade de algumas deixa algo a ser desejado. E para reunir estudos ruins, recebemos uma meta-análise ruim. Parece, no entanto, que este artigo baseia o conceito atual do efeito da classe IEC no IC. Estudos de mortalidade de qualidade, ainda há …

Os estudos fundadores

por estudos fundadores, estou falando sobre os cinco estudos mortais que fundou o uso do IECS no IC no FEBG alterado. Eu assumi uma tabela as características desses estudos. Algumas informações infelizmente não são encontradas em publicações originais. Embora ela fosse os primeiros estudos de mortalidade (o principal critério é a mortalidade total!) A transcrição dos resultados não é até os padrões atuais, e não há materiais adicionais.

IEC Mortalidade Estudos no IC

Consenso e tratamento de solvd foram realizados com Enalapril. Estes são os únicos que incluíram pacientes que não estavam necessariamente no pós-infarto. Em consenso, pacientes, compulsoriamente no estágio IV de Nyha, tiveram que ter mais de dois meses de um possível infarto do miocárdio, e apenas 47% tiveram uma história de necrose miocárdica. No tratamento solvd, 65% dos pacientes tiveram uma história de infarto do miocárdio, e o tempo mínimo entre o evento e a inclusão foi de um mês. Os outros três estudos (salvo com captopril, a Aire com Ramipril e Traço com Tandolapril) foram realizados especificamente em pacientes pós-infarto, introduzindo tratamento do 3º dia. Os cinco estudos demonstram uma superioridade de tratamento com o IEC em comparação com a mortalidade total Plabo.

Antes de consenso, a mortalidade anual no CI pode chegar a 50%. Observe as taxas de controle do controle de armas desses estudos, com em particular no consenso, que incluiu pacientes particularmente graves, uma mortalidade aos 6 meses de 44% … O tratamento repousa no momento quase exclusivamente em diuréticos e do Digital ( A Digoxin já estava fazendo, em meados da década de 1980, o objeto de debate sobre sua utilidade ou no paciente em ritmo sinusal, ou na coronária, ou em agressão crônica, a molécula não avaliada em um ensaio clínico …). / P>

Os autores são, assim que a mortalidade total diminui devido a uma diminuição na mortalidade de insuficiência cardíaca, mas que o IECS não parecem ter uma grande influência na mortalidade pelo distúrbio rítmico. O aumento da atividade simpática na insuficiência cardíaca, e seu caráter pejorativo (há uma correlação entre o aumento da taxa de circulação norpinely e mortalidade), já era conhecido no momento do consenso.Como a angiotensina 2 estimula a atividade simpática, e que tinha mostrado uma diminuição na concentração em noredrenalina sob tratamento com IEC, esperava-se que o IECS também atuasse sobre o componente rítmico da mortalidade. Alguns visionários encontrarão outra solução, contra-intuitiva naquela época …

Eles também observam que além do declínio na mortalidade total, o uso de hospitalizações diminui abaixo da IEC. Após o consenso, o protocolo de estudo subseqüente permitirá, em caso de agravamento demais do IC, para dar aos pacientes um IEC, além do tablet (placebo ou IEC) em estudo. Os autores de SAVE estão analisando como os pacientes que requerem a adição de um IEC

  • são menores no grupo captopril
  • estão em maior risco de mortalidade,
  • O prognóstico de pacientes que são adicionados um IEC é melhor se anteriormente no grupo captopril.

Uma meta-análise contendo os dados individuais de 4 desses 5 estudos (consenso não está incluído, provavelmente porque é um estudo um pouco separado em razão da gravidade particularmente importante dos pacientes e Acompanhamento mais curto do que para outros estudos), publicado em 2000 possibilita esclarecer certos elementos. Por um lado, o lucro em termos de mortalidade total apareceu desde as primeiras semanas de tratamento e continua a longo prazo, sem necessariamente aumentar ao longo do tempo. Por outro lado, o lucro existe qualquer que seja a gravidade da degradação do FEVG, apesar de parecer que os pacientes com a disfunção ventricular esquerda mais importante podem se beneficiar do tratamento.

endpoints de acordo com o FEVG
Flather et al. Lanceta. 2000

Os autores calcularam o interesse do IEC dos dados dessa meta-análise. A redução total absoluta na mortalidade total é de 6% (redução relativa de 25%) durante um tratamento de 2,5 anos em média. O que retorna a uma morte evitada para 15 pacientes tratados por 30 meses. O efeito geral do IEC é talvez ainda mais importante se for considerado em conta que em consenso, o processamento de 6 pacientes por 6 meses permitido evitar a morte …

Qual molécula escolher?

Vamos nos reconquistar. O conceito de efeito de classe motivando a prescrição de qualquer IEC descansaria em uma meta-análise de 1995 que considera que uma tendência estatisticamente não significativa permite colocar um conceito dessa importância. Por outro lado, temos 4 moléculas que demonstraram – em ensaios clínicos randomizados, duplo-cego, contra placebo – eficiência em termos de declínio na mortalidade total.

Entre os IECs estudados, alguns são melhores que mais? O ECA existe em duas formas: circulando por um lado, e endotelial no outro; Esta última forma pode se tornar circulando sob a ação de um carboxipeptidase. É a forma do tecido que é provavelmente responsável por um modo predominante do metabolismo da angiotensina 1. Os IECs são diferenciados por sua afinidade para o tecido ECA: Ramipril e a tridolapril têm uma alta afinidade de tecidos e, portanto, um alto grau de exclusão da atividade do tecido eca, ao contrário de Enalapril e captopril. A eficácia do primeiro poderia, portanto, ser superior apesar de uma ação equivalente na ECA circulante. Essa diferença na afinidade é ainda mais interessante que o próprio miocárdio sintetiza a enzima de conversão, especialmente porque é defeituosa, e que a alta afinidade tecidual pode ser mais eficaz na remodelação. No entanto, nenhuma diferença clínica líquida nunca foi destacada de acordo com o grau de afinidade do IEC, e nenhum estudo clínico robusto nunca foi (e provavelmente nunca) conduzido para comparar, em termos de mortalidade, dois IEC entre eles no IC.

Minha opinião pessoal é que, para ter certeza de obter lucro com nossos pacientes, tanto a ser limitado às moléculas comprovadas em estudos clínicos, nomeadamente captopril, Enalapril, Ramipril e Travelolapril (note que Eu ainda não mencionei lisinopril …). O captopril dificilmente é usado por causa de sua dosagem: 3 Jacks por dia é uma restrição significativa, especialmente em pacientes que normalmente não têm essa classe terapêutica em seu tratamento.Se alguém é um extremista, poderíamos restringir a enalapril o apoio de um IC por doença cardíaca indecêmica, uma vez que todas as outras moléculas foram testadas apenas em pós-infarctus … embora amplamente utilizados e tendo um AMM nesta indicação, Eu acho que o uso de perindopril é evitar, na ausência de estudo de mortalidade em pacientes com uma alteração do VEVG … não que a molécula seja necessariamente ineficaz, mas porque temos outras moléculas que são conhecidas por serem eficazes. / p>

e em pacientes assintomáticos?

Estudos incluídos em quase todos os casos de pacientes com FEVG com menos de 40% e sinais e sintomas de IC. Apenas o estudo saliente incluiu pacientes assintomáticos, tendo uma alteração do FEVG nos dias seguintes a um infarto do miocárdio. Os dados do subgrupo mostram que os pacientes em Classe Nyha pareço beneficiar do tratamento tanto quanto os pacientes da classe II ou mais, incluindo a mortalidade total. Em estudos que analisaram o efeito da IEC em pós-infarto independentemente do FEBG (ISIS 4, Gissi 3, CCS, etc … – na qual eu não vou parar aqui), o benefício do tratamento é mais importante em caso de alteração de o VEFG apenas em pacientes no FEBG normal.

Além do caso particular do pós-infarto, apenas o estudo de prevenção de Solvd nos traz reflexão dos EUA. É um estudo em pacientes com um VEFG menor que 35%, assintomático ou paucisímpático (2/3 são em classe I da NYHA, o resto na classe II). Como no tratamento solvd, a titulação foi de 2,5 mg 2x / d em 10 mg 2x / dia. Após um acompanhamento de 37 meses, tomar Enalapril não tem eficácia na mortalidade total ou cardiovascular. Por outro lado, a tomada de enalapril reduz significativamente o risco de desenvolver um IC sintomático ou para ser hospitalizado pela primeira vez para IC (RRR -36% e -37%, respectivamente). A prevenção de solvd tem sido um problema: a mortalidade total é “a hipótese principal”, o desenvolvimento do IC uma “hipótese subsidiária”; Acredita-se que o critério primário é um critério combinado, mas a definição exata do critério primário do estudo nunca é especificada, e acontece que este estudo pode ser neutro …

em 2003 ser publicado no Lancet, o resultado do monitoramento de 12 anos que mostra desta vez um efeito positivo na mortalidade total (42,3% de mortalidade no grupo Enalapril contra 48,2% no grupo placebo; RRR 16%). No final de 11 acompanhamento mediano, a expectativa de vida é aumentada em 9 meses; O NNT é cerca de 17. A análise mostra que as curvas de mortalidade diferem significativamente do terceiro ao quarto ano.

Assim no paciente com a alteração assintomática do FEVG, a prescrição do IEC é possivelmente benéfica, mas a uma expiração mais longa do que no paciente sintomático. Talvez porque a ativação do sistema renin-angiotensina seja menor neste caso.

Conclusão

Os IECs são o primeiro pilar do suporte moderno de L ‘IC. Eles diminuem substancialmente a mortalidade total de uma patologia grave e isso era rapidamente fatal há 30 anos.

Difícil dizer se ou não um efeito de classe. A única maneira de saber que uma IEC não demonstra a eficiência na gestão do IC no FEBG alterado. Mas é provável que não haja mais estudo de morbidade com esta classe terapêutica.

Minha visão deste tratamento é que

  • qualquer paciente sintomático ter um FEBG inferior a 40 % deve se beneficiar do tratamento da IEC. Não faça é uma perda inadmissível de sorte. Podemos substituir a IEC em outra coisa em caso de intolerância, mas o IEC é o processamento de primeira linha.
  • É melhor se limitar às moléculas que mostraram eficiência durante o curso. Ensaios randomizados contra Placebo: captopril, enalapril, ramipril e trandolapril. Por que usar moléculas para as quais não temos dados robustos?
  • deve ser limitado a enalapril em caso de doença cardíaca não isquêmica, e reservar o captopril, Ramipril e Trandolapril pacientes com doença cardíaca isquêmica? Pessoalmente eu uso enalapril, especialmente em caso de doença cardíaca não estabelecida. Em caso de doença cardíaca isquêmica, eu tenho uma preferência pela tridolapril, por causa de suas propriedades farmacodinâmicas (mesmo que, mais uma vez, nenhuma tradução clínica clara tenha sido relatada) (e eu não modifique o tratamento com IEC. Tolerado sobre este único argumento. ).
  • O tratamento com IEC de um paciente com uma alteração assintomática do VEVG parece relevante para mim, especialmente se o paciente é jovem, porque o lucro parece longo para aparecer. A Enalapril é a única molécula a ter sido testada em pacientes com ataques indecêmicos e durante uma duração muito prolongada. É na minha opinião a molécula para ser preferida

O essencial, no entanto, é que o paciente tem um IEC; Escolha o que você conhece …

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