Tutti gli IEC valgiano in insufficienza cardiaca a Fevg alterato?

Si considera spesso che l’effetto benefico dell’IECS in insufficienza cardiaca (IC) in frazione di espulsione ventricolare sinistra (FEVG) alterata è un effetto di classe, e che tutti gli IEC sono equivalenti in questa indicazione. Questo è in ogni caso ciò che ho imparato durante il mio esterno e successivamente confermato durante la mia internet o il IUD di prendersi cura dell’insufficienza cardiaca. D’altra parte, non vi è alcun effetto di classe per beibookers o antagonisti dei recettori angiotensina 2. Quindi, dovrebbe essere pagato alla molecola che usiamo per supportare i nostri pazienti con ‘un IC con alterazione FEVG?

A Piccola fisiopatologia e farmacologia

werner et al, droga 2010
(ACE: Angiotentensin Conversion Enzyme; AECI: IEC; ARB: ARA2; DRI: Inibitore diretto di Renin)

L’angiotensinogeno secreto dal fegato è scisso In angiotensina 1 dalla Renina, poi in angiotensina 2 dall’enzima di conversione (ECA). L’angiotensina 2 stimola la sintesi di Aldosterone. Il risultato complessivo dell’attivazione del sistema Renin-Angiotensin-Aldosterone (SRAA) è l’aumento della ritenzione dell’idrostana e del volume intravascolare (aumento del precarico cardiaco) e della stimolazione della vasocostrizione (aumento della postca cardiaco). La SRAA inizialmente compensa il calo del flusso cardiaco e la pressione di infusione secondaria all’IC. Tuttavia, è rapidamente deletero aumentando il lavoro miocardico. A livello miocardico, ANGIOntensin II promuove, in particolare in post-infarto, il rimodellamento ventricolare, il processo complesso che coinvolge cambiamenti genetici, molecolari e cellulari a livello di cardiomiociti e interstizio e gradualmente derivanti dalle alterazioni strutturali e funzionali del miocardio.

L’effetto benefico dell’IECS passa attraverso un’inibizione della conversione dell’angiotensina 1 in angiotensina 2, con conseguente diminuzione delle resistenze arteriose periferiche. A differenza di altri trattamenti del vasodilatatore, il trattamento IEC non comporta tachycardia compensativa. Infatti, l’angiotensina 2 stimola l’attività simpatica, e il trattamento con IEC diminuisce efficacemente la concentrazione plasmatica in norenalina. Sul piano emodinamico, il trattamento con IEC consente di ridurre le pressioni ventricolari sinistra e polmonare, per ridurre il lavoro cardiaco e aumentare l’indice cardiaco (vedere ad esempio qui o qui). Non c’è tachyphylassi sotto il trattamento IEC, e sembra che alcuni pazienti hanno anche messo diversi mesi prima di sfruttare appieno il trattamento. IECS hanno anche più effetti cellulari, rendendo possibile combattere l’apoptosi, la fibrosi e l’ipertrofia miocardica.

Ricorda che l’ECA garantisce il degrado di Bradykinine. L’IEC impedisce questo degrado e aumenta il tasso di circolazione di Bradykinine. È quindi che conducano ai loro effetti collaterali più comuni: tosse e edema angioli. Tuttavia, Bradykinine promuove la vasodilatazione arteriosa e il rilassamento del miocardico e migliora la contrazione del miocardico (leggi qui). Parte degli effetti benefici della IEC potrebbe quindi passare attraverso l’aumento del Bradykinin circolante. Gli antagonisti del recettore angiotensina 2 non agiscono sul sentiero di Bradykinin, che potrebbero in parte spiegare la loro minore efficienza in IC.

Che cosa dicono le società istruite?

La Società europea della Cardiologia, Se non dice chiaramente di limitare la scelta di IEC, menziona nelle sue raccomandazioni del 2016 come 5 molecole (Cabtil, Enalapril, Lisinopril, Ramipril, Trandolapril) (Torno in un altro biglietto del caso particolare di Lisinopril). Le raccomandazioni del Nizza inglese pubblicato alla fine del 2018 si basano sul “giudizio clinico” del professionista per scegliere la molecola e l’aggiornamento 2017 delle raccomandazioni degli Stati Uniti non sono più precisi.

IEC raccomandato dalla Società europea di cardiologia

Perché evocare un effetto di classe?

Ho avuto difficoltà a trovare l’origine dell’idea che IECS sarebbe tutto equivalente a sostenere l’IC a Fevg alterato.Sembra che torna ad una meta-analisi pubblicata nel 1995 e raccoglie i risultati degli studi, pubblicati o meno, avendo focalizzato sull’effetto dell’IEC rispetto al placebo nell’IC a FEVG alterato, al di fuori del contesto del post-immediato infarto; La quota più grande è stata rappresentata da Enalapril a causa di consensus e studi di traformazione SOLVD (47% dei pazienti). La conclusione degli autori è la seguente:

“Questa panoramica di 32 studi randomizzati controllati in 7,105 pazienti con CHF sintomatico indica chiaramente che il trattamento con gli inibitori dell’ACE riducono il rischio di morte e ricoveranea per CHF. I risultati complessivi della mortalità sono stati consiste in quelli di due principali prove, SOLVD e consenso. Sebbene le riduzioni statisticamente significative della mortalità siano state osservate solo con Enalapril, sono stati osservati effetti direzionali simili con molti altri agenti. Dal momento che il Le riduzioni della mortalità e dell’endpoint combinato della mortalità e degli ospedali per il CHF sembrano costituire tra i vari inibitori dell’ACE, questo suggerimento la probabilità di un effetto di classe degli inibitori degli effetti di classe. “

Vediamo i risultati sulla mortalità totale. Vediamo due cose. Da un lato che il guadagno totale della mortalità sarebbe stato fatto nei primi 3 mesi di trattamento; Oltre a questo non sembra più differenza, ma il numero di studi con follow-up prolungato è debole (mentre parliamo di una malattia cronica). Ma soprattutto, qualunque cosa dicono gli autori, solo Captoprol o Enalapril mostrano un miglioramento della mortalità totale. Per tutte le altre molecole, le cinghie di intervallo attendibili si sono raddrizzate 1. Ti consento nell’articolo I dati sulla mortalità del criterio e sull’ospedilizzazione per l’insufficienza cardiaca che sono dello stesso ordine …

Se leggi Dettagli Questa meta-analisi e ti riferisci agli studi citati, vedrai che la qualità di alcune foglie che si desidera desiderare. E per raccogliere studi negativi, otteniamo una cattiva meta-analisi. Sembra, tuttavia, che questo documento basa il concetto attuale di effetto classe IEC nell’IC. Studi di mortalità di qualità, ci sono ancora …

Gli studi di fondazione

Da studi di fondazione, sto parlando dei cinque studi mortali che hanno fondato l’uso dell’IECS nell’IC in FEVG alterato. Ho preso il posto in un tavolo le caratteristiche di questi studi. Alcune informazioni sfortunatamente non si trovano nelle pubblicazioni originali. Sebbene fosse i primi studi di mortalità (il criterio principale è la mortalità totale!) La trascrizione dei risultati non è all’altezza degli standard attuali e non ci sono materiali aggiuntivi.

IEC Mortaly Studies in IC

Consenso e trattamento SOLVD sono stati condotti con Enalapril. Questi sono gli unici a includere pazienti che non erano necessariamente in post-infarto. In consenso, i pazienti, obbligatoriamente nella fase IV di Nyha, dovevano essere più di due mesi di un possibile infarto miocardico, e solo il 47% aveva una storia di necrosi miocardica. Nel trattamento SOLVD, il 65% dei pazienti ha avuto una storia di infarto miocardico e il tempo minimo tra l’evento e l’inclusione è stato un mese. Gli altri tre studi (salvo con captopril, Aire con ramipril e traccia con tandolapril) sono stati eseguiti specificamente nei pazienti post-infarct, introducendo il trattamento dal 3 ° giorno. I cinque studi dimostrano una superiorità di trattamento con IEC rispetto al totale della mortalità PLABO.

Prima del consenso, la mortalità annuale in CI potrebbe raggiungere il 50%. Nota i tassi di controllo del controllo degli armamenti di questi studi, con in particolare in consenso, che ha incluso pazienti particolarmente gravi, una mortalità a 6 mesi del 44% … il trattamento riposa al momento quasi esclusivamente su diuretici e il digitale ( Digossina stava già facendo, a metà degli anni ’80, l’oggetto del dibattito sulla sua utilità o nel paziente nel ritmo sinusale, o nel coronarico, o in assalto cronico, la molecola non valutata in uno studio clinico …).

Gli autori sono, non appena la mortalità totale diminuisce a causa di una diminuzione della mortalità del guasto cardiaco, ma che gli IEC non sembrano avere un’influenza importante sulla mortalità da parte del disturbo ritmico. L’aumento dell’attività simpatica nell’insufficienza cardiaca e nel suo carattere peggiorativo (vi è una correlazione tra l’aumento del tasso di circolazione norepinamente e la mortalità), era già noto al momento del consenso.Poiché l’angiotensina 2 stimola l’attività simpatica, e che era stata mostrata una diminuzione della concentrazione in norenalina sotto trattamento con IEC, si sperava che IECS avrebbe anche agito sulla componente ritmica della mortalità. Alcuni visionari troveranno un’altra soluzione, contro-intuitiva in quel momento …

Si notano inoltre che oltre il calo della mortalità totale, l’uso delle ricoveri diminuisce sotto IEC. Dopo il consenso, il successivo protocollo di studio consentirà, in caso di troppo aggravamento dell’IC, per dare ai pazienti un IEC oltre al tablet (placebo o IEC) in studio. Gli autori di salvataggio stanno analizzando come i pazienti che richiedono l’aggiunta di un IEC

  • sono meno nel gruppo CabtProPril
  • sono a maggior rischio di mortalità,
  • La prognosi dei pazienti che viene aggiunta un IEC è meglio se precedentemente nel gruppo CabtProl.

Una meta-analisi contenente i singoli dati di 4 di questi 5 studi (il consenso non è incluso, probabilmente perché è uno studio un po ‘a distanza nella ragione per la gravità particolarmente importante dei pazienti e Il follow-up più breve che per gli altri studi), pubblicato nel 2000 consente di chiarire determinati elementi. Da un lato, il profitto in termini di mortalità totale è apparso dalle prime settimane di trattamento e continua a lungo termine, senza necessariamente in aumento nel tempo. D’altra parte, l’utile esiste indipendentemente dalla gravità del degrado del fevg, anche se sembra che i pazienti con la disfunzione ventricolare sinistra più importante possano beneficiare del trattamento.

endpoint secondo la fevg
Flather et al. Lancetta. 2000

Gli autori hanno calcolato l’interesse del IEC dai dati di questa meta-analisi. La riduzione totale assoluta della mortalità totale è del 6% (riduzione relativa del 25%) durante un trattamento di 2,5 anni in media. Ciò che ritorna a una morte evitata per 15 pazienti trattati per 30 mesi. L’effetto complessivo dell’IEC è forse ancora più importante se tiene conto che in consenso, l’elaborazione di 6 pazienti per 6 mesi ha permesso di evitare la morte …

quale molecola scegliere?

Ricordiamo. Il concetto di effetto di classe che motiva la prescrizione di qualsiasi IEC riposava su una meta-analisi del 1995 che ritiene che una tendenza statisticamente non significativa rende possibile mettere un concetto di tal senso. D’altra parte, abbiamo 4 molecole che hanno dimostrato – in studi clinici randomizzati, in doppio cieco, contro il placebo – efficienza in termini di declino della mortalità totale.

Tra gli IEC ha studiato, alcuni sono meglio di altrimenti? L’ECA esiste in due forme: circolante da un lato, endoteliale sull’altro; Quest’ultima forma può diventare circolante sotto l’azione di una carbossypeptidasi. È la forma del tessuto che è probabilmente responsabile in un modo predominante del metabolismo dell’angiotensina 1. Gli IEC sono differenziati dalla loro affinità per il tessuto ECA: Ramipril e il Trandolapril hanno un’affinità di tessuti elevati e quindi un alto grado di cancellazione dell’attività del tessuto ECA, a differenza di Enalapril e Cabtopril. L’efficacia del primo potrebbe quindi essere superiore nonostante un’azione equivalente sull’eca circolante. Questa differenza di affinità è tanto più interessante in quanto il miocardico stesso sintetizza l’enzima di conversione, soprattutto perché è difettoso, e quella elevata affinità dei tessuti IEC potrebbe essere più efficace sulla rimodellazione. Tuttavia, nessuna differenza clinica netta non è mai stata evidenziata in base al grado di affinità del IEC, e nessun studio clinico robusto non è mai stato (e probabilmente mai) condotto per confrontare, in termini di mortalità, due IEC tra loro nell’IC.

La mia opinione personale è che, per essere sicuri di realizzare un profitto ai nostri pazienti, tanto da limitare alle comprovate molecole negli studi clinici, cioè captopril, Enalapril, Ramipril e Trandolapril (nota che Non ho ancora menzionato lisinopril …). Cabtruril è appena usato a causa del suo dosaggio: 3 jack al giorno è un vincolo significativo, specialmente nei pazienti che normalmente non hanno quella classe terapeutica nel loro trattamento.Se uno è un po ‘estremista, potremmo limitare all’Enalapril il sostegno di un IC mediante malattie cardiache indeschiemiche, poiché tutte le altre molecole sono state testate solo in post-infarctus … anche se ampiamente usato e avendo un AMM in questa indicazione, Penso che l’uso del Perindopril sia da evitare, in assenza di studio di mortalità in pazienti con un’alterazione della fevg … non che la molecola sia necessariamente inefficace, ma perché abbiamo altre molecole che sono note per essere efficaci.

e in pazienti asintomatici?

Studi inclusi in quasi tutti i casi di pazienti con FEVG inferiore al 40% ei segni e sintomi di IC. Solo lo studio di salvataggio includeva pazienti asintomatici, avendo un’alterazione della FEVG nei giorni successivi a un infarto miocardico. I dati del sottogruppo mostrano che i pazienti in classe Nyha sembrano beneficiare del trattamento tanto quanto i pazienti in classe II o più, anche per la mortalità totale. Negli studi che hanno analizzato l’effetto dell’IEC in post-infarto indipendentemente da FEVG (ISIS 4, GISSI 3, CCS, ecc … – su cui non mi fermerò qui), il beneficio del trattamento è più importante in caso di alterazione di La fevg solo in pazienti in FEVG normale.

A parte il caso particolare del post-infarto, solo lo studio di prevenzione SOLVD ci porta la riflessione degli Stati Uniti. È uno studio in pazienti con un fevg inferiore al 35%, asintomatico o paucisymptomatico (2/3 sono in classe I di Nyha, il resto della classe II). Come nel trattamento SOLVD, la titolazione era 2,5 mg 2x / D a 10 mg 2x / giorno. Dopo un follow-up di 37 mesi, prendere Enalapril non ha alcuna efficacia sulla mortalità totale o cardiovascolare. D’altra parte, la presa di Enalapril riduce significativamente il rischio di sviluppare un IC sintomatico o per essere ricoverato ricoverato per la prima volta per IC (RRR -36% e -37% rispettivamente). SOLVD-Prevenzione è stato un problema: la mortalità totale è “l’ipotesi principale”, lo sviluppo dell’IC A “ipotesi sussidiaria”; Si ritiene che il criterio principale sia un criterio combinato, ma la definizione esatta del criterio primario dello studio non è mai specificato, e si scopre che questo studio può essere neutro …

nel 2003 volontà Essere pubblicati nella Lancet il risultato del monitoraggio di 12 anni che mostra questa volta un effetto positivo sulla mortalità totale (42,3% della mortalità nel Gruppo Enalapril contro il 48,2% nel Gruppo Placebo; RRR 16%). Alla fine di 11 follow-up mediano, l’aspettativa di vita è aumentata di 9 mesi; Il NNT è di circa 17. L’analisi mostra che le curve di mortalità differiscono in modo significativo dal terzo al quarto anno.

Così nel paziente con l’alterazione asintomatica della fevg, la prescrizione di IEC è probabilmente vantaggiosa, ma ad una lunga scadenza rispetto al paziente sintomatico. Forse perché l’attivazione del sistema Renin-Angiotensina è inferiore in questo caso.

CONCLUSIONE

L’IECS è il primo pilastro del moderno supporto dell’IC. Diminino sostanzialmente la mortalità totale di una patologia seria e che era rapidamente fatale 30 anni fa.

difficile da dire se un effetto di classe. L’unico modo per sapere che un IEC non riesce a dimostrare l’efficienza nella gestione dell’IC a FEVG alterato. Ma è probabile che non ci sarà più studio di morbilità con questa classe terapeutica.

La mia visione di questo trattamento è quella

  • Qualsiasi paziente sintomatico avente una fevg inferiore a 40 % deve beneficiare del trattamento IEC. Non farlo è una perdita di fortuna irricevibile. Possiamo sostituire l’IEC su qualcos’altro in caso di intolleranza, ma l’IEC è l’elaborazione di prima linea.
  • È meglio essere limitati alle molecole che hanno mostrato efficienza durante il corso. Prove randomizzate contro placebo: captopril, enalapril, ramipril e Trandolapril. Perché utilizzare le molecole per le quali non abbiamo dati robusti?
  • dovrebbe essere limitato a Enalapril in caso di malattia cardiaca non ischemica e riservare i pazienti con i cardini del CAPPROPROL, RAMIPRIL e TRARoLapril con malattia cardiaca ischemica? Personalmente uso Enalapril, soprattutto in caso di malattia cardiaca non accompagnata. In caso di malattie cardiache ischemiche, ho una preferenza per il Trandolapril, a causa delle sue proprietà farmacodinamiche (anche se, ancora una volta, non è stata segnalata una traduzione clinica chiara) (e non modifica il trattamento con IEC. Tollerato su questo solo argomento ).
  • Il trattamento con IEC di un paziente avente un’alterità asintomatica della fevg sembra pertinente per me, soprattutto se il paziente è giovane, perché il profitto sembra a lungo. Enalapril è l’unica molecola che è stata testata in pazienti con attacchi indeschiemici e su una durata molto prolungata. È a mio avviso la molecola da preferire

l’essenziale tuttavia è che il paziente abbia un IEC; Scegli quello che conosci …

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